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2020.10 肿瘤突变负荷检测及临床应用中国专家共识（2020年版）
肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）作为一个新兴的生物标志物，在预测肿瘤免疫治疗疗效中的作用越来越受到重视。目前 TMB 的检测方法主要是基于高通量测序平台的全外显子测序和靶向 Panel 测序的拟合算法，但检测方法、阈值和报告格式缺乏统一标准。此外，TMB 值在不同癌种中存在显著差异，也为该标志物在临床中规范应用带来困难。本共识围绕 TMB 的定义、临床意义、检测标准化及与其他免疫标志物如 PD鄄L1、dMMR/MSI鄄H 的关系等要点，结合中国实践，为临床提供 8 条 TMB 检测及应用共识推荐。希望本专家共识可以提高临床医师及检测人员对 TMB 临床意义及检测规范的认识，从而更加准确地解读检测结果，为患者提供更优质的临床服务。

2021.11 肿瘤突变负荷应用于肺癌免疫治疗的专家共识
肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。免疫检查点抑制剂（ immune checkpoint inhibitors, ICIs），包括程序性死亡受体1（ programmed cell death 1, PD-1）抗体、程序性死亡受体1配体（ programmed cell death ligand 1, PD-L1）抗体和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（ cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA-4）抗体，给部分晚期肺癌患者带来了显著的生存获益，改变了晚期肺癌的治疗格局。既往研究表明， PD-1/PD-L1抗体在晚期非小细胞肺癌（ non-small cell lung cancer, NSCLC）中的客观缓解率只有20%左右。所以临床亟需可靠的生物标志物协助筛选ICIs潜在获益人群，提高治疗响应率。肿瘤突变负荷（ tumor mutational burden, TMB）是除PD-L1表达以外新兴的免疫治疗标志物。肺癌中PD-L1表达与TMB的相关性不大，评估TMB可扩大免疫治疗的获益人群。然而在临床实践中， TMB的检测、阈值的确定和临床指导策略仍然没有形成规范。本共识将对TMB检测和应用场景给出指导性建议，以促进TMB在肺癌免疫治疗中应用的规范化。

核心内容：

肿瘤突变负荷检测及临床应用中国专家共识（2020年版）

专家共识：TMB 一般是指特定区域内体细胞非同义突变的个数，通常用每兆碱基有多少个突变表示（XX 个突变/Mb）。TMB 评估受样本质量和数量、检测基因组大小、生信分析方法等多种因素影响，临床应用前应了解 TMB 的适用范围。不同检测方法获得的 TMB 应进行系统评估,判断是否具有可比性。TMB 数值可反映肿瘤内产生肿瘤新抗原的潜力，与 DNA 修复缺陷密切相关，在多种肿瘤中dMMR和 MSI鄄H 患者具有较高的 TMB。
专家共识：tTMB 是一个新兴的独立 ICIs 治疗疗效预测标志物，与多种肿瘤类型 ICIs 单药或两种ICIs 联合治疗的疗效相关，已证实可作为泛癌种免疫治疗疗效的预测标志物。推荐既往标准治疗后疾病进展且没有更好替代疗法的实体瘤患者，尤其是高 TMB 的患者进行 TMB 检测，有助于扩大免疫治疗获益人群。中国人群 TMB 的独立预测价值仍需更多前瞻性研究验证。
专家共识：目前研究证据显示在 NSCLC 中 bTMB与 tTMB 具有显著相关性，但 bTMB 检测无统一标准。多项回顾性研究发现高 bTMB 与 NSCLC 患者接受单药 ICIs 治疗获益显著相关，但尚未获得高级别前瞻性临床研究证实。
专家共识：推荐使用近期石蜡包埋肿瘤组织样本进行 tTMB 检测，待检测组织应首先完成病理质控并确保恶性肿瘤细胞数能够满足检测要求。为过滤胚系突变对后续 tTMB 评估的影响，应采集患者外周血、唾液或正常组织作为对照样本。建议优先采用NMPA 批准上市的核酸提取试剂盒进行基因组DNA 提取，tTMB 检测实验室应根据实际需求建立合适的 DNA 样品质控标准和操作流程，对待测DNA样品纯度、浓度及片段化程度进行严格质控。肿瘤原发灶与远处转移灶组织均可用于 tTMB 评估。
专家共识：采用靶向测序 Panel 进行 TMB 评估时，建议与 WES 评估的 TMB 进行一致性评价。靶向测序 Panel 覆盖范围原则上不应约1.0 Mb，最低有效测序深度应逸500伊。建议进行 TMB 检测的靶向测序 Panel 尽可能涵盖患者更多的其他分子遗传信息，包括可指导靶向治疗的驱动基因突变、与基因变异产生相关的免疫治疗正向预测因子以及可能的免疫治疗负向预测因子。目前已有多款 NGS 测序仪获国家 NMPA 批准用于临床基因检测，不同实验室可依据样本量、时效要求选择不同测序平台。
专家共识：基于靶向测序 Panel 的 TMB 检测应以 WES 检测为金标准，纳入影响蛋白质编码的体细胞突变，应保证检出突变频率逸5%的体细胞突变，以保证 TMB 检测值的准确性和稳定性；应依托 ICIs疗效随访数据库对基因组比对和突变检出算法开展标准化研究；Panel 检测区域可影响 TMB 值，应通过至少 1 000 例 WES 数据予以校正。同时建议使用对照样本过滤胚系变异。
专家共识：TMB 值在不同癌种中存在显著差异，应依据 ICIs 临床疗效确定阈值，才能最大可能筛选出 ICIs 治疗的潜在获益人群。值得注意的是，不同靶向测序 Panel 的 TMB 检测体系之间 TMB 阈值不能通用。
专家共识：TMB 报告内容除重点描述 TMB 计算原则和数值外，还应针对癌种的免疫治疗意义进行解读；同时还需系统评估 Panel 检测的各种驱动基因突变情况，以全面解患者的肿瘤生物学特征，建议应用分子肿瘤诊治专家组模式（MTB）进行临床辅助决策。

肿瘤突变负荷应用于肺癌免疫治疗的专家共识

共识一： W ES是TMB检测的金标准，但目前测序成本和分析难度较高。 NGS panel与WES的TMB检测结果具有高度一致性，经过验证的NGS panel可作为临床检测TMB的替代方式。
共识二：通过病理质控的石蜡包埋肿瘤组织方可用于TMB检测。在肿瘤组织获取困难或石蜡包埋样本中肿瘤细胞含量不足的情况下，晚期NSCLC患者可选择外周血进行基于ctDNA的bTMB检测。
共识三：既往未接受过免疫治疗的晚期NSCLC患者，在接受免疫单药治疗前推荐进行TMB检测。 TMB预测SCLC一线免疫治疗疗效的临床证据尚不充分，暂不作为提示免疫一线治疗疗效标志物，但可考虑作为二线及后线免疫治疗的疗效标志物。
共识四：不推荐PD-1/PD-L1抗体联合化疗的晚期NSCLC或SCLC患者接受TMB检测。
共识五：暂不推荐TMB用于预测免疫新辅助治疗疗效。
共识六：目前尚没有公认的区分高、低TMB的cut-off值，推荐各免疫治疗药物根据各自临床研究数据确定cut-off值，并进行前瞻性验证。
共识七： TMB检测报告应呈现纳入TMB计算的基因变异类型、 TMB排序以及支持TMB排序的参考数据库，并提供辅助临床决策所需要的医学证据
共识八：建议联合PD-L1表达、免疫治疗相关基因、组织和循环中的免疫细胞等信息，对TMB指导肺癌免疫治疗进行综合解读。