概述

2000年1月7日，瑞士Agora转化癌症研究中心的Douglas Hanahan教授和麻省理工学院的Robert A Weinberg教授在Cell杂志合作发表了一篇开创性综述“Hallmarks of Cancer”[1]，该综述的发表改变了以往对癌症研究的散乱认知，将众多艰涩难懂的概念归纳到可以简短表述的特征中来。自此，癌症特征（Hallmarks of Cancer）形成一种启发式工具，为人们理解和探索癌症浩如烟海的表型与机制提供了基本的逻辑框架。更为可贵的是，“Hallmarks of Cancer”与时俱进，后又经历了2次“十年磨一剑”的更新，每次更新版本均可谓癌症研究领域的里程碑。在首版“Hallmarks of Cancer”综述中，充分梳理了过去近百年癌症研究的进展和发现，提炼出了癌症的6个特征，其成为Cell杂志历史上被引用次数最多（超过37 800次）的综述之一[1]。“Hallmarks of Cancer”中提出的恶性肿瘤细胞的6个特征分别是：自给自足的生长信号（self-sufficiency in growth signals）、对生长抑制信号不敏感（insensitivity to anti-growth signals）、逃避细胞凋亡（evading apoptosis）、无限复制的潜力（limitless replicative potential）、持续的血管新生（sustained angiogenesis）及组织侵袭转移（tissue invasion & metastasis）。癌症的发病机制是多步骤的，正常细胞转变为肿瘤的过程中会获得这些特征性功能并最终发展成恶性病变。几乎所有的癌症都包括这6个特征，而这些特征在不同肿瘤中的优先级又因肿瘤的阶段和类型而不同，体现出肿瘤的异质性。

2011年，Douglas Hanahan和Robert A Weinberg 2位教授再次在Cell上发表了“Hallmarks of cancer：the next generation”[2]，将首版综述中的6个特征的概念描述进行了些许调整，同时在原有基础上增加了4个特征，分别是：细胞能量代谢的失控（deregulating cellular energetics）、逃避免疫清除（avoiding immune destruction）、肿瘤促炎症作用（tumor-promoting inflammation）及基因组的不稳定性和突变（genome instability and mutation）；此外，进一步明确了一个观点，即肿瘤不仅是肿瘤细胞数量上的增加，而且需要围绕肿瘤微环境进行理解。在该版本中，2位教授用10类药物作为例子佐证了肿瘤10个标志性特征具有的现实意义，如表皮生长因子受体抑制剂对抗“持续的增殖信号”、细胞周期依赖性激酶抑制剂对抗“逃避生长抑制”、血管内皮生长因子抑制剂对抗“持续的血管新生”、抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4单克隆抗体对抗“逃避免疫清除”等。

2022年1月，Douglas Hanahan教授在Cancer Discovery杂志发表了第3版“Hallmarks of Cancer：new dimensions”[3]，再增加了4个新的肿瘤标志性特征，分别是：解锁表型可塑性（unlocking phenotypic plasticity）、衰老细胞（senescent cells）、非突变表观遗传重编程（non-mutational epigenetic reprogramming）及多态性的微生物组（polymorphic microbiomes），这4个新增加特征中的前2个被定义为“新出现的特征”（emerging hallmarks），指仍需进一步研究和验证；后2个被定义为“赋能特征”（enabling hallmarks），表明其是肿瘤发展和其他标志性特征获得的驱动性因素。