美国医学遗传学和基因组学学院以及分子病理学协会 (ACMG/AMP) 关于解释序列变异的建议指定使用计算预测因子分别使用标准 PP3 和 BP4 作为致病性或良性的“支持”证据水平。然而，工具开发人员定义的评分区间以及需要多个预测变量达成共识的 ACMG/AMP 建议缺乏定量支持。之前，我们描述了一个概率框架，该框架量化了 ACMG/AMP 建议中证据的强度（支持、中等、强、非常强）。我们已将此框架扩展到计算预测器，并引入了一个新标准，可将工具的分数转换为 PP3 和 BP4 证据强度。我们的方法基于估计局部阳性预测值，并且可以校准任何计算工具或任何变异类型的其他连续规模证据。我们使用精心组装的独立数据集，估计了与十三个错义变异解释工具的致病性和良性证据强度相对应的阈值（评分区间）。大多数工具使用新建立的阈值实现了致病性和良性分类的支持证据水平。多种工具达到了中等程度的分数阈值，并且有几种工具达到了强有力的证据水平。一种工具对于某些变异的良性分类达到了非常有力的证据水平。基于这些发现，我们使用单独的工具和未来对临床解释计算方法的评估，为 PP3 和 BP4 ACMG/AMP 标准的循证修订提供建议。
2015 版 ACMG/AMP 计算分类规则规定，如果“多行计算证据”支持致病性或良性分类，则可以为它们分配最低级别的证据：PP3 支持致病性或 BP4 支持良性。然后，支持证据必须与大量其他证据相结合，以将变异分类为致病性、良性或意义不确定。
参考依据
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