5003.大模型-架构-DLP-Affinity-0.整体结构说明

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DLP-Affinity（双层蛋白质表征亲和力预测）整体结构：微调 ESM2-3B、R2R 残基互作与 GSPE 全局随机投影，仅序列预测 pKd；据 Bioinformatics 2026 论文与官方代码仓归纳。

DLP-Affinity（dual-level protein representation for affinity prediction，双层蛋白质表征亲和力预测）是面向抗体–抗原结合亲和力的仅序列深度学习框架：以微调后的 ESM2-3B 提取残基嵌入，经 R2R（residue-to-residue）刻画局部界面接触、经 GSPE（global stochastic projection embedding）刻画全局蛋白性质，再融合为 (\mathrm{p}K_{\mathrm{d}}) 回归。相对多特征集成方法，它用单一统一模型、纯序列输入，在 AB-Bind 上将 MAE 相对强基线最多降低约 20.9%，在 sdAb-DB 上亦具竞争力。

段末注释：(\mathrm{p}K_{\mathrm{d}}=-\log_{10}K_{\mathrm{D}})（(K_{\mathrm{D}}) 单位为 M）；sdAb（single-domain antibody，单域抗体）含纳米抗体等；pLM（protein language model，蛋白质语言模型）；KAN（Kolmogorov–Arnold Networks）为可学习样条激活的网络结构。

官方资源

类型 链接
论文 Bioinformatics 42(4): btag109 · DOI 10.1093/bioinformatics/btag109 · PubMed
代码 GitHub: Zy-Wang-bit/DLP_Affinity（当前主分支以 release_package.zip 发布）
归档 Zenodo 10.5281/zenodo.18437656 · MIT
微调语料来源 INDI / NaturalAntibody 约 1120 万条抗体序列（学术用途见原数据方条款）

关联笔记：AbAffinity 架构 · 抗体亲和力预测工具调研 · 亲和力指标总览

1. 要解决什么问题

  1. 结构稀缺：可靠复合物结构往往滞后于序列库规模；高通量筛选需要只吃序列的亲和力估计。
  2. 序列信息利用不足：既有序列方法难以同时抓住界面局部接触与全长蛋白全局性质。
  3. 多样抗体格式：尤其是 sdAb，序列爆炸、结构不足，需要领域适配的 pLM。

形式化：输入抗体序列 (A={a_1,\ldots,a_m}) 与抗原序列 (G={g_1,\ldots,g_n})，预测 (y=-\log_{10}(K_{\mathrm{D}}))；训练目标为预测值与真值的 MSE。

2. 整体软件 / 模型结构

DLP-Affinity 双层表征架构示意

论文 Fig.1 逻辑可概括为下图（与官方表述一致）：
DLP-Affinity 双层表征架构示意

层 组件 输入 → 输出 作用
表征骨干 ESM2-3B + 抗体微调 序列 → (L\times 2560) 上下文残基嵌入
降维 KAN 栈 (2560\to 1)（残基势） 非线性压缩到互作势
局部支路 R2R (V_{ab},V_{ag}\to H_{AA}) 类接触图的残基对互作
全局支路 GSPE (X\to h_{pair}) 定长、置换不变的全局签名
读出 FFN 双层特征 → (\mathrm{p}K_{\mathrm{d}}) 连续亲和力回归

仓库发布形态：GitHub main 目前主要为 release_package.zip（完整源码与数据打包）；细节以解压包与 Zenodo 归档为准。

3. 模块详解（对应论文 §3）

3.1 微调 pLM（Fine-tuned ESM2-3B）

  • 基座：预训练 ESM2-3B（Lin et al. 2023）。
  • 微调数据：约 11 228 599 条抗体序列（INDI / NaturalAntibody）。
  • 目标：掩码语言模型（MLM），约 15% 位点掩码；交叉熵损失。
  • 领域适配：
    • CDR 优先掩码：更关注互补决定区（paratope 相关模式）；
    • 批次分层：按序列长度平衡重/轻链暴露。
  • 训练规模（论文）：AdamW、线性 warmup（约 40 step，峰值 LR (10^{-5})），约 3 周 / 16×A40。
  • 效果：t-SNE 上家族聚类轮廓系数约 (0.44\to 0.68)（补充材料）。

3.2 R2R：残基–残基互作（局部层）

对应「界面接触 / CDR–表位」直觉。

  1. 初值：微调 ESM 得到 (X_{ab}\in\mathbb{R}^{L_{ab}\times 2560})、(X_{ag}\in\mathbb{R}^{L_{ag}\times 2560})。
  2. KAN 投影：压成 (V_{ab}\in\mathbb{R}^{L_{ab}\times 1})、(V_{ag}\in\mathbb{R}^{L_{ag}\times 1})。选用 KAN 是因「高维嵌入 → 互作势」高度非线性，且亲和力数据有限时样条激活更省参、更稳（论文对照 MLP，见补充表）。
  3. 互作矩阵（外积）：

[
M_{\mathrm{inter}}=V_{ab}\otimes V_{ag}^{\top}\in\mathbb{R}^{L_{ab}\times L_{ag}}
]

(M_{\mathrm{inter}}[i,j]) 可理解为第 (i) 个抗体残基与第 (j) 个抗原残基的互作势——无参、全 pairwise，利于小数据、避免注意力漏掉稀有互作模式。

  1. 与抗体特征拼接再过 KAN，得到残基级互作表征 (H_{AA})。KAN 使用可学习系数的正弦类激活。

3.3 GSPE：全局随机投影嵌入（全局层）

应对「只看局部则难建模整体折叠与长程依赖」：

  1. 对残基矩阵 (X\in\mathbb{R}^{L\times d}) 采 (m) 个随机向量 (r\sim\mathcal{N}(0,I_d)) 并列归一化，构成投影矩阵 (R)。
  2. 对每个 (r_i)：(P_i=X\cdot r_i\in\mathbb{R}^{L})，再 排序 (\tilde{P}_i=\mathrm{sort}(P_i)) → 置换不变的全局签名（顺序信息已含在 pLM 嵌入中）。
  3. 拼接 (m) 路投影得蛋白级向量；抗体–抗原对计算缩放后的投影差平方和，经 softplus 类 (\Phi(x)=\log(1+e^{x})) 得到 (h_{pair})。

3.4 双层融合与预测

R2R 的局部表征与 GSPE 的全局对特征送入 前馈网络，输出连续 (\mathrm{p}K_{\mathrm{d}})。消融表明两支路互补：sdAb-DB 上 R2R 贡献更大（紧凑界面），AB-Bind 上 GSPE 同样关键（格式更多样）。

4. 数据与评测结构

数据集 角色 备注
sdAb-DB 单域抗体亲和力基准 Wilton et al. 2018
AB-Bind 更广抗体–抗原亲和力基准 Sirin et al. 2016；本文最大增益场景
INDI ~11M ESM 微调语料 非亲和力标签训练，属领域语言适配
LY-CoV555（7KMG）DMS 独立突变验证 AUC≈0.85 区分破坏性 vs 中性突变（定量仍受限）

主指标：MAE、RMSE、PCC、(R^{2}) 等。论文报告（ESM-FT 版）：

sdAb-DB AB-Bind
MAE 0.174 0.136（相对 DeepNano-seq 约 −20.9%）
相对定位 与 DeepNano-seq 接近，但单模型纯序列 多数指标 SOTA

DeepNano-seq 为多特征（含 PSSM）+ 多架构集成；DLP-Affinity 强调可部署的单模型流水线。

5. 端到端数据流（工程视角）

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1)（可选，离线）抗体语料 MLM 微调 → 得到 ESM-FT 权重
2) 推理/训练样本：抗体序列 + 抗原序列
3) ESM-FT 前向 → 残基嵌入
4) 并行：R2R 支路 ∥ GSPE 支路
5) 拼接 / 融合 → FFN → pKd
6) 训练：MSE(ŷ, y)；推理：库规模打分 / 排序

适用：结构不可得时的筛选、sdAb 序列库排序；论文声明多链 IgG 空间组织尚未充分验证，VH–VL 拼接或图模型为后续扩展。

6. 局限（论文结论）

  1. 多链抗体（如完整 IgG）：R2R 线性化序列，未必刻画重轻链非邻接空间互作。
  2. 无结构先验：可进一步用 AlphaFold3 等接触图替换外积（GNN）。
  3. 环境缺失：pH、离子强度、糖基化等未入模。
  4. 实验闭环：需 SPR / BLI 等实测 (K_{\mathrm{D}}) 验证计算预测。

7. 与 AbAffinity 的边界（站内对照）

DLP-Affinity AbAffinity（站内另文）
骨干 ESM2-3B，微调 ESM-2 650M，多冻结
结构归纳 R2R + GSPE 双层 三流（H/L/Ag）+ CDR 池化 + 门控交叉注意力
强调 局部接触图直觉 + 全局随机投影 链感知与轻重融合门
基准焦点 sdAb-DB、AB-Bind SAAINT-DB 等（见 AbAffinity 文）

二者同属「序列亲和力」路线，模块哲学不同，不宜混用仓库权重。

小结

  • DLP-Affinity = 微调 ESM2-3B + R2R（局部） + GSPE（全局） → (\mathrm{p}K_{\mathrm{d}})。
  • 软件发布以 GitHub / Zenodo 的 release 包为主；方法细节以 Bioinformatics 2026 论文为准。
  • 定位：结构稀缺下的可部署单模型序列亲和力预测，尤其照顾 sdAb 与通用 AB-Bind 场景。
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